İkili ilişkilerin gelişmesi, Osmanlı topraklarına gelen konsolos ve diplomatların çabalarıyla hız kazandı. 1830 yılında iki ülke arasında ilk ticaret antlaşması imzalanırken, bunu 1862’de yeni bir antlaşma izledi.
Amerikalı Protestan misyonerlerin Osmanlı topraklarına ilk gelişi, Boston’da 1810 yılında kurulan American Board of Commissioners for Foreign Missions (BOARD) adlı örgütün 1819’da Osmanlı topraklarını programına almasıyla başladı. 1820’lerden itibaren Amerikalı misyonerler Osmanlı’ya gelerek ilk merkezlerini İzmir’de açtı. 1850’de Osmanlı Protestanlarına millet statüsü verilmesi ve o dönemdeki siyasi durum, Anadolu’daki misyoner faaliyetlerinin artmasına yol açtı. Misyonerler önce eğitim, ardından sağlık alanında hizmet vererek halkla yakın ilişkiler kurmayı amaçladı. Aynı zamanda Protestan Ermeniler, devlet tarafından tanınmalarının ardından daha özgür hareket edebildiler.
BOARD, Anadolu’yu üç hizmet bölgesine ayırdı: 1. Antep ve Maraş bölgesi, 2. Van, Erzurum, Harput, Bitlis ve Mardin bölgesi, 3. İstanbul, Bursa, İzmir, Kayseri, Trabzon ve Merzifon bölgesi. Antep’te 1848, Maraş’ta ise 1855 yılında hizmet istasyonları kuruldu. Bu merkezlerde İngilizce dersleri ücretsiz olarak verildi ve yerli Protestan Ermeniler, 1860’larda Amerikan kitap ve süreli yayınlarını takip edebiliyordu.
Misyonerler kendi okullarını açmanın yanı sıra, Ermeniler tarafından kurulan cemaat okullarında da etkin oldu. Öğretmen yetiştirip, bu okullara maddi ve manevi destek sağladılar. Maraş’ta 1899 yılında Protestan Ermeniler tarafından açılan 15 okul vardı; dokuzu ilkokul seviyesindeydi. Bu okullardan ikisi kız ve erkek okulu olarak ayrı, yedisi karma eğitim veriyordu. Ayrıca beş rüştiye okulunda da karma eğitim uygulanıyordu.
1858 yılında Marhas Efendi, Maarifperver İlkokulu’nu kurdu; ruhsatsız faaliyet gösteren okul, ancak 1890’da ruhsat alabildi. 1859’da Amerikalı misyoner George H. White, Maraş Misyoner Lisesi’ni açtı. Kilisli Avedis, bu okulda aritmetik, coğrafya ve gramer dersleri verdi. 1860’da okulda Ermenice’den Türkçe’ye çeviri dersi konuldu. 1961’de program genişleyerek İngilizce, tıp, İncil tarihi ve genel tarih dersleri eklendi. Bu okula ağırlıklı olarak Protestan Ermeni öğrenciler katıldı.
1891’de Maraş Erkek Yüksek Akademisi kuruldu; amacı Protestan İlahiyat Okulu’na öğrenci hazırlamaktı. Okulda Ermenice, İngilizce, Türkçe, genel tarih, Ermeni tarihi, coğrafya, matematik, Yeni Ahit ve müzik dersleri okutuldu. 1865’te Josephine L. Goffing tarafından Maraş Kız Lisesi açıldı. Yerli ve yabancı öğretmenlerin görev yaptığı bu okulda eğitim ücreti 18 kuruştu. Üç yıllık program, kız öğrencileri yüksek öğrenime hazırlamayı ve papaz eşleri yetiştirmeyi hedefliyordu. 1879’da okul Saimbeyli’ye taşınarak Haçin Ev Okulu adını aldı.
1880’de Amerikan misyonerleri, Merkezi Türkiye Kız Koleji’ni açtı. Lise seviyesindeki bu okul, yatılı olarak eğitim veriyor ve özellikle Orta dereceli okullardan gelen kız öğrencilerin eğitim seviyesini yükseltmeyi amaçlıyordu. Mezunlar, ihtiyaç duyulan bayan öğretmenleri ve Hristiyanlık liderlerini yetiştiriyordu. 1914 öncesinde 118 kız öğrenci eğitim görürken, 1915’te bu sayı 140’a ulaştı. Kolejde Türkçe, Ermenice, İngilizce, doğa bilimleri, fizyoloji, cebir, psikiyatri, genel tarih, dinler tarihi, İngiliz edebiyatı ve ev ekonomisi dersleri okutuldu.
1860’da Maraş’ta Protestan İlahiyat Okulu açıldı. 1865’te Antep’teki veba salgını nedeniyle İlahiyat Okulu Maraş’a taşındı. 1868’de okul müdürlüğüne Mr. Trowbridge atandı. Hazırlık sınıfı niteliğindeki Mission Training School 1868’de açıldı; öğrenciler taşralara giderek uygulamalı eğitim aldı ve halka Hristiyanlık propagandası yaptı. 1870’te tecrübe yılı bölümü kurularak öğrencilerin deneyim kazanması sağlandı. 1879’da yüksek okul statüsüne geçen okul, 1888’de kolej olarak kabul edildi. Dersler arasında İncil, felsefe, matematik, geometri, Ermenice, Türkçe, İngilizce, astronomi, eskiçağ tarihi, genel tarih ve İncil tefsiri bulunuyordu.
Amerikan okulları, nitelikli eğitim vermekle birlikte bazı Ermeni ihtilalcilerin yetiştiği merkezler haline de geldi. Bu nedenle II. Abdülhamit, 1900’de Osmanlı topraklarındaki 400 Amerikan eğitim kurumunu kapatmayı düşündü. Ancak Amerikan Elçiliği, on kurumun faaliyet göstermesine izin verilmesini sağladı; bunlardan üçü Maraş’ta bulunuyordu: İlahiyat Fakültesi, Amerikan Kız Koleji ve Misyoner İkamet Haneleri. Bu karar sonrası Maraş’ta Amerikan misyonerlerinin sayısı hızla arttı ve eğitim ile misyonerlik faaliyetleri yoğunlaştı.
